Belatacept i długoterminowe wyniki w transplantacji nerek

We wcześniejszych analizach badania BENEFIT, badanie III fazy, immunosupresja belatacept, w porównaniu z immunosupresją opartą na cyklosporynie, wiązało się z podobnym przeżyciem pacjenta i przeszczepu oraz istotnie poprawioną czynnością nerek u biorców nerki po przeszczepieniu nerki. Poniżej przedstawiamy końcowe wyniki tego badania. Metody
Losowo przypisano biorcom przeszczepu nerki do bardziej intensywnego schematu belatacept, mniej intensywnego schematu belatacept lub reżimu cyklosporyny. Skuteczność i bezpieczeństwo wyników dla wszystkich pacjentów poddanych randomizacji i transplantacji analizowano w 7 roku (miesiąc 84).
Wyniki
Łącznie 666 uczestników zostało losowo przydzielonych do grupy badanej i przeszło transplantację. Spośród 660 pacjentów, którzy byli leczeni, 153 z 219 pacjentów leczonych z bardziej intensywnym schematem belatacept, 163 z 226 leczonych mniej intensywnym schematem belatacept i 131 z 215 leczonych schematem cyklosporyny byli obserwowani przez pełne Okres 84 miesięcy; wszystkie dostępne dane zostały wykorzystane w analizie. Zmniejszenie o 43% ryzyka zgonu lub utraty przeszczepu obserwowano zarówno w przypadku bardziej intensywnych, jak i mniej intensywnych schematów belatacept w porównaniu z reżimem cyklosporyny (współczynnik ryzyka w bardziej intensywnym schemacie, 0,57, 95% przedział ufności [ CI], 0,35 do 0,95, P = 0,02, współczynnik ryzyka z mniej intensywnym schematem, 0,57, 95% CI, 0,35 do 0,94, P = 0,02), z równym wkładem niższych wskaźników śmierci i utraty przeszczepu. Read more „Belatacept i długoterminowe wyniki w transplantacji nerek”

Obustronne wycięcie szyi w przypadku ujemnego odbytu w węźle ad 8

Dlatego wynik ten w najlepszym wypadku generuje hipotezę. Co więcej, zastosowanie głębokości inwazji jako kryterium rozbioru szyi ma ograniczone zastosowanie, ponieważ obecnie nie ma zatwierdzonej metody szacowania tego pomiaru przed lub w czasie pierwotnej operacji, w porównaniu z dobrze ustaloną dokładnością pomiaru na analiza histopatologiczna. Zdecydowana większość pacjentów (85,3%) w naszym badaniu miała nowotwory języka, więc wyniki są najbardziej odpowiednie dla tego podstawowego miejsca. Warto zauważyć, że chociaż raki policzkowe stanowią dominującą podjednostkę raka jamy ustnej w naszym regionie, większość pacjentów z takimi nowotworami nie była odpowiednia do rekrutacji, ponieważ guzy nie były podatne na wycięcie jamy ustnej.
Nasze badanie ma kilka ograniczeń. Niepokojącym długotrwałym powikłaniem rozwarstwienia szyi jest dysfunkcja ramion, która występuje u znacznej części pacjentów.22,23 Ta komplikacja nie została poruszona w naszym badaniu. W tym kontekście przyszłe badania powinny oceniać rolę takich procedur, jak biopsja węzła wartowniczego i węzłów chłonnych oraz ograniczone wycięcie szyi w zmniejszaniu powikłań barku przy zachowaniu tempa kontrolowania choroby. Read more „Obustronne wycięcie szyi w przypadku ujemnego odbytu w węźle ad 8”

Obustronne wycięcie szyi w przypadku ujemnego odbytu w węźle ad 7

Wyniki pokazują całkowitą całkowitą korzyść z przeżycia wynoszącą 12,5 punktów procentowych i korzyść z przeżycia wolnego od choroby, wynosząca 23,6 punktu procentowego. Oznacza to, że ośmiu pacjentów należy leczyć za pomocą planowego cięcia szyi, aby zapobiec jednej śmierci, a czterech pacjentów musiałoby być leczonych, aby zapobiec jednemu nawrotowi. Wyższy odsetek pacjentów w grupie planowo-zabiegowej otrzymał uzupełniającą radioterapię na podstawie wskazań węzłów chłonnych i nie można wykluczyć wpływu tego czynnika na poprawę wskaźnika przeżycia całkowitego. Jednak nasza wersja próbna nie została zaprojektowana w celu udzielenia odpowiedzi na to pytanie. Zgodnie z oczekiwaniami, nasze wyniki sugerują, że węzły chłonne szyjki macicy pozostają najważniejszym miejscem nawrotu u pacjentów, u których nie wykonuje się cięcia szyi w czasie pierwotnej operacji. Niepożądany wynik związany z pominięciem planowej sekrecji szyi może być przynajmniej częściowo wyjaśniony faktem, że pacjenci z nawrotem węzłów występują z bardziej zaawansowanym stadium węzłowym i większą częstością występowania zewnątrztorebkowego rozprzestrzeniania się. Wniosek ten sugerowany jest również przez fakt, że całkowite przeżycie było znamiennie lepsze u pacjentów z węzłem dodatnim w grupie planowo-zabiegowej niż u osób z nawrotem węzłów chłonnych w grupie terapeutyczno-operacyjnej (ryc. Read more „Obustronne wycięcie szyi w przypadku ujemnego odbytu w węźle ad 7”

Obustronne wycięcie szyi w przypadku ujemnego odbytu w węźle ad 6

Całkowite przeżycie, według podgrupy. Podgrupy określono zgodnie z wcześniej określonymi czynnikami stratyfikacji i znanymi czynnikami prognostycznymi. Wielkość kwadratów odpowiada liczbie pacjentów ze zdarzeniem. Diament zawiera oszacowanie punktowe i przedział ufności 95% ogólnego efektu. LVE oznacza embolizację naczyń limfatycznych i inwazję peryferyjną PNI. Całkowitą korzyść z przeżycia w przypadku planowej wycięcia szyi stwierdzono w pełnionych wcześniej podgrupach, zgodnie z definicją czynników stratyfikacji i innych czynników wpływających na przeżycie (ryc. 3). Read more „Obustronne wycięcie szyi w przypadku ujemnego odbytu w węźle ad 6”

Belatacept i długoterminowe wyniki w transplantacji nerek ad 7

Zaburzenie limfoproliferacyjne po transplantacji nie wystąpiło u żadnego z pacjentów z ujemnym wynikiem testu EBV, którzy zostali losowo przydzieleni do mniej intensywnego schematu belatacept. Przeciwciała swoiste wobec dawcy
Bezwzględny odsetek pacjentów, u których przeciwciała swoiste dla dawcy opracowano przed rokiem 7, pokazano na rysunku S1 w dodatkowym dodatku według grupy leczenia. Skumulowane wskaźniki Kaplana-Meiera dla rozwoju przeciwciał swoistych od dawców w 36, 60 i 84 miesiącu wynosiły odpowiednio 1,2%, 1,9% i 1,9%, przy bardziej intensywnym schemacie belatacept i 3,4%, 4,6%, oraz 4,6% przy mniej intensywnym schemacie. Odpowiednie wartości dla cyklosporyny wynosiły 8,7%, 16,2% i 17,8%. Skumulowana szybkość Kaplana-Meiera dla opracowania przeciwciał swoistych dla dawcy była znacząco niższa przy każdym schemacie belatacept niż w przypadku cyklosporyny (P <0,001). Informacje na temat poszczególnych klas przeciwciał przedstawiono na rysunku S1 w dodatkowym dodatku.
Dyskusja
W niniejszym badaniu pacjenci losowo przydzieleni do bardziej intensywnego lub mniej intensywnego schematu leczenia belataceptem zmniejszyli ryzyko zgonu lub utraty przeszczepu o 43% po 7 latach w porównaniu z pacjentami losowo przydzielonymi do cyklosporyny. Read more „Belatacept i długoterminowe wyniki w transplantacji nerek ad 7”

Belatacept i długoterminowe wyniki w transplantacji nerek ad 6

Efekt interakcji leczenia w czasie uzyskany z modelu efektów mieszanych znacząco faworyzował każdy schemat belataceptów w stosunku do cyklosporyny (P <0,001). Do analizy, w której wartości eGFR, których brakowało z powodu śmierci lub utraty przeszczepu, przypisywano jako zero, średnie wartości eGFR w miesiącach 12, 36, 60 i 84 wynosiły 64,3, 64,8, 63,9 i 62,0 ml na minutę na 1,73 m2. , odpowiednio, z bardziej intensywnym schematem belataceptu i 63,8, 65,2, 65,2 i 63,3 ml na minutę na 1,73 m2 przy mniej intensywnym reżimie. Odpowiednie wartości dla cyklosporyny wynosiły 49,8, 44,3, 39,1 i 36,6 ml na minutę na 1,73 m2. Przy przypisywaniu brakujących wartości różnice w eGFR pozostawały istotnie na korzyść belataceptu (P <0,001 dla ogólnego efektu leczenia każdego schematu belatacept vs. cyklosporyna). Wyniki analizy opartej na nachyleniu z imputacją wykazały nieznaczny wzrost średniej wartości eGFR od 1. Read more „Belatacept i długoterminowe wyniki w transplantacji nerek ad 6”

Belatacept i długoterminowe wyniki w transplantacji nerek ad 5

W 60. miesiącu współczynnik ryzyka dla porównania bardziej intensywnego belataceptu z cyklosporyną wynosił 0,53 (95% CI, 0,27 do 1,05, P = 0,049), a współczynnik ryzyka dla porównania mniej intensywnego belataceptu z cyklosporyną wynosił 0,47 ( 95% CI, 0,23 do 0,94, P = 0,02). W 84 miesiącu odpowiednie współczynniki ryzyka wynosiły 0,62 (95% CI, 0,33 do 1,14, P = 0,11) i 0,55 (95% CI, 0,30 do 1,04, P = 0,06) (Figura 2B). Przyczyny śmierci podsumowano w tabeli S4 w dodatkowym dodatku. Szacunki Kaplana-Meiera dotyczące odsetka utraty przeszczepu wśród pacjentów otrzymujących bardziej intensywny belatacept, otrzymujących mniej intensywny belatacept i otrzymujących cyklosporynę, z cenzurowaniem danych dotyczących śmierci, wynosiły odpowiednio 4,7%, 4,1% i 4,6%, miesiąc 36; 4,7%, 4,1% i 9,8% w miesiącu 60; 4,7%, 5,4% i 9,8% w miesiącu 84 (tabela S5 w dodatkowym dodatku). W miesiącu 60 współczynnik ryzyka dla porównania bardziej intensywnego belataceptu z cyklosporyną wynosił 0,56 (95% CI, 0,26 do 1,23; P = 0,12), a współczynnik ryzyka dla porównania mniej intensywnego belataceptu z cyklosporyną wynosił 0,49 ( 95% CI, 0,22 do 1,09, P = 0,07). W 84 miesiącu odpowiednie współczynniki ryzyka wynosiły 0,56 (95% CI, 0,25 do 1,21, P = 0,12) i 0,59 (95% CI, 0,28 do 1,25, P = 0,15) (Figura 2C). Read more „Belatacept i długoterminowe wyniki w transplantacji nerek ad 5”

Belatacept i długoterminowe wyniki w transplantacji nerek czesc 4

Różnica między nachyleniami została przetestowana za pomocą instrukcji kontrastowej w modelu SAS (oprogramowanie SAS, wersja 9.2, SAS Institute). Czas był traktowany jako zmienna ciągła, traktowanie jako efekt stały, a przecięcie i czas jako efekty losowe; nie dokonano żadnych korekt w przypadku innych potencjalnie zakłócających współzmiennych. Przeprowadzono analizę wrażliwości, w której wartości eGFR, których brakowało z powodu śmierci lub utraty przeszczepu, przypisano jako zero; do analizy użyto również modelu stosowanego do analizy nachylenia bez imputacji. Wyniki
Uczestnicy badania
Ryc. 1. Ryc. 1. Read more „Belatacept i długoterminowe wyniki w transplantacji nerek czesc 4”

Belatacept i długoterminowe wyniki w transplantacji nerek cd

Czynność nerek oceniano na podstawie szacunkowej wartości filtracji kłębuszkowej (eGFR), która została obliczona przy użyciu sześciowodziejowej modyfikacji diety w równaniu nerek.24 Wyniki bezpieczeństwa wyrażono jako wskaźniki zapadalności na 100 osobo-lat narażenie na przypisane leczenie. Rozwój przeciwciał swoistych dla dawcy określano centralnie za pomocą cytometrii przepływowej w fazie stałej (FLowPRA, One Lambda); Swoistość przeciwciał HLA wykrytych przeciwciał oceniano za pomocą testu opartego na pojedynczej antygenowej kulce LABScreen (One Lambda). Analiza statystyczna
W tej prospektywnej analizie wykorzystano test log-rank do oceny czasu do śmierci lub utraty przeszczepu przy każdym schemacie belatacept w porównaniu z reżimem cyklosporyny. Przedstawiono krzywe przeżycia Kaplana-Meiera i wskaźniki zdarzeń. Współczynniki zagrożenia i 95% przedziały ufności dla śmierci lub utraty przeszczepu przez pierwsze 60 miesięcy i przez pierwsze 84 miesiące uzyskano przy zastosowaniu regresji Coxa; do obliczenia współczynników hazardu dane zostały ocenzurowane odpowiednio w miesiącu 60 i miesiącu 84. Czas do śmierci i czas do utraty przeszczepu, z cenzurą danych dla pacjentów, którzy zmarli, oceniono jako analizy wrażliwości w celu określenia udziału każdego składnika w złożonym punkcie końcowym; zastosowano obie metody statystyczne, bez korekty dla wielokrotnych porównań. W analizach czasu do śmierci lub utraty przeszczepu zasady cenzorowania były następujące: po pierwsze, jeśli dla pacjenta podano datę śmierci, ale nie podano daty utraty przeszczepu, czas do zdarzenia został zdefiniowany jako czas od transplantacji do pacjenta. Read more „Belatacept i długoterminowe wyniki w transplantacji nerek cd”

Belatacept i długoterminowe wyniki w transplantacji nerek ad 8

Uważamy, że to odkrycie jest ważne, ponieważ wartość eGFR mniejsza niż 30 ml na minutę na 1,73 m2 jest równoważna z przewlekłą chorobą nerek w stadium 4 lub wyższym, punktem, w którym jest oczywiste, że niektórzy pacjenci (jeśli mają dalszy postęp) będą potrzebować dializa podtrzymująca. W tej 3 fazie randomizowanego badania klinicznie i statystycznie istotną poprawę czynności nerek zaobserwowaną u belataceptu w porównaniu z cyklosporyną we wcześniejszych punktach czasowych 18, 20, 22 utrzymywały się po 7 latach. Częstość ostrego odrzucenia była podobna jak w poprzednich doniesieniach, 18,20,22, z niewielką liczbą przypadków występujących po 36 miesiącach (brak poważnego odrzucenia z bardziej intensywnym belataceptem, jeden z mniej intensywnym belataceptem i dwoma przypadkami z cyklosporyną) .20,22 Długoterminowy profil bezpieczeństwa belataceptu był zgodny z opisanym poprzednio.18,20,22 Większość przypadków zespołu limfoproliferacyjnego po transplantacji wystąpiła w ciągu pierwszych 24 miesięcy, 18,20,22, co było zgodne z odkrycia u biorców przeszczepionych nerki leczonych schematami immunosupresyjnymi opartymi na inhibitorach kalcyneuryny 26-28
Opracowanie przeciwciał swoistych dla dawcy może prowadzić do niepowodzenia aloprzeszczepu.29 Szacuje się, że przeciwciała specyficzne dla dawców rozwijają się u 11% pacjentów w ciągu roku po przeszczepie nerki, a u 20% pacjentów w ciągu 5 lat po przeszczepieniu. 29 W naszym badaniu skumulowane wskaźniki zdarzeń dla rozwoju przeciwciał specyficznych dla dawcy w roku 7 były znacząco niższe w obu schematach opartych na belataceptie niż w schemacie opartym na cyklosporynie, co jest potwierdzeniem wcześniejszych analiz danych z tego badania.18,20 Klasa przeciwciała swoiste dla dawcy zwykle rozwijają się w ciągu 6 miesięcy po transplantacji i są związane z lepszym rokowaniem niż przeciwciała klasy II.30 Częstość przeciwciał swoistych wobec dawcy klasy II w naszym badaniu była niższa w obu schematach belataceptowych niż w przypadku cyklosporyny. To odkrycie jest zgodne z efektem blokowania kostymulacji w transplantacji eksperymentalnej
Jednym z ograniczeń naszej próby było to, że nie porównywaliśmy belataceptu z takrolimusem, obecnym standardowym inhibitorem kalcyneuryny. Jednak wyniki przeżycia pacjentów i przeszczepów ze współczesnymi schematami opartymi na tacrolimusie są podobne do tych obserwowanych w przypadku schematów opartych na cyklosporynie.6,32-34
Kolejnym ograniczeniem jest to, że dane dla pacjentów, którzy nie mieli zdarzenia, zostały poddane cenzurze podczas ostatniej oceny kontrolnej, która była wcześniejsza niż w roku 7 dla pacjentów, którzy przerwali badanie. Jednak w każdej z grup leczenia retencja pacjenta była wysoka, z przedłużoną medianą czasu obserwacji. Read more „Belatacept i długoterminowe wyniki w transplantacji nerek ad 8”